STUDY WITH US: RETINOID TOPIKAL

Contributor & Co-Writter: dr. Firyal Maulia dan dr. Muthia Kamal Putri

Disupervisi oleh: dr. Galih Sari Damayanti, Sp.DV (Vol.Undip)

Apa itu Retinoid?

Retinoid adalah golongan senyawa dan turunan dari vitamin A yang punya kemampuan biologis penting dan bermanfaat bagi kulit, terutama untuk mengatasi masalah kulit seperti; jerawat, photoaging(penuaan), dan kelainan kulit lainnya seperti psoriasis. Vitamin A adalah salah satu vitamin yang larut dalam lemak yang gak bisa disintesis (diproduksi langsung) dalam tubuh manusia. Untuk dapat memproduksi vitamin A, kita bergantung dari sumber eksogen seperti makanan kaya carotenoid (ubi, wortel, hati hewan ternak yang dikonsumsi). Retinoid berdasar struktur dan propertinya dibagi menjadi 3 generasi:

Generasi pertama : all trans retinoic acid (retinoic acid), 13-cis—retinoic acid (isotretinoin) , 9-cis—retinoic acid (alitretinoin)

Generasi ke dua   : etretinate, acitretin

Generasi ke tiga : bexarotene, adapalene, tazarotene

(Fitzpatrick 2018)

Retinoid generasi 2 dan 3 juga dikenal dengan retinoid sintetik. Walaupun mereka tidak memiliki kesamaan struktur komponen dengan all trans retinoid acid (generasi pertama) namun tetap dimasukkan dalam kelompok retinoid karena kemampuannya dalam mengaktivasi reseptor retinoid (RAR) dan memberikan efek retinoid.

(Khalil et al., 2017)(Zasada and Budzisz, 2019)

  • Sejarah Retinoid

Penggunaan medis pertama vitamin A tercatat pada sekitar tahun 1500 BC sebagai pengobatan rabun senja, yaitu dengan jus liver domba (lamb) secara topikal. Pada 1931, Karrer et al. menemukan struktur Retinol dan tahun 1947 O. Isler dan W Huber berhasil mensintesis vitamin A. Pada 1970-1980, banyak penelitian yang menunjukkan Retinoic acid menghambat karsinogenesis beberapa tipe kanker, seperti tumor integumentgastrointestinal, dan genitourinary. Saat ini, Retinoid digunakan secara luas dalam dunia medis dan masih banyak studi berkelanjutan untuk menggali potensi manfaat dari Retinoid yang belum ditemukan.

(Khalil et al., 2017)

Nilai kemaknaan penggunaan retinoid di bidang dermatologi dimulai pada tahun 1925, saat Wolbach dan Howe mengidentifikasi keadaan kulit yang diskeratotik pada binatang dengan defisiensi vitamin A. Pada tahun 1946, diperkenalkan asam vitamin A (AVA) atau asam retinoid, yaitu metabolit oksidatif terpenting dari retinol yang dapat menggantikan beberapa fungsi vitamin A antara lain untuk meningkatkan pertumbuhan dan pengaturan diferensiasi serta pemeliharaan epitel. Sejak tahun 1968, banyak dikembangkan analog vitamin A sintetik baru dengan membuat variasi pada struktur cincin dan rantai samping asam retinoid, sehingga akan dihasilkan perubahan efektivitas dan penurunan efek samping. (MDVI Vol. 38 No. 3 Tahun 2011; 134 – 140 )

  • Fungsi Retinoid secara umum

Beberapa keunggulan vitamin A dalam produk kosmetik antara lain adalah kemampuannya yang mudah diserap oleh kulit dan mampu meningkatkan kandungan air kulit. Seperti yang sering kita dengar tentang manfaat golongan retinoid — retinol dan tretinoin,sering digunakan sebagai terapi anti-aging dan pengobatan jerawat, serta flek hitam pada kulit. Retinoid sendiri gak terbatas berfungsi pada kulit saja, loh! retinoid dalam masa embryogenesis berfungsi untuk perkembangan sistem saraf, liver, jantung, ginjal, usus, mata, dan tungkai. Golongan retinoid juga digunakan untuk terapi pada penyakit rabun senja (nyctalopia) karena retinoid diketahui berperan dalam pembentukan rhodopsin, yaitu penyusun sel batang pada lapisan fotoresptor di retina.

(Zasada and Budzisz, 2019)

Apa yang terjadi kalo tubuh kita kekurangan vitamin A?

Kondisi kurangnya vitamin A dalam tubuh bisa juga disebut sebagai Defisiensi Vitamin A. Nah, hal ini dapat berakibat terjadinya hiperkeratosis (penebalan sel kulit terluar), kekeringan kulit, pengeriputan kulit, kerontokan rambut, dan mempermudah infeksi.

Apa yang terjadi kalo tubuh kita kelebihan vitamin A?

Kondisi hipervitaminosis A dalam tubuh biasanya disebabkan karena intake yang berlebih atau terus menerus dalam jangka waktu yang panjang. Biasanya dalam beberapa minggu sampai dengan bulan, atau bersamaan dengan konsumsi suplemen yang mengandung vitamin A. Keluhan akibat hipervitaminosis A dapat berkurang dan hilang dengan cepat setelah dihentikannya konsumsi vitamin A yang berlebih, akan tetapi kecepatan eliminasi  berbeda-beda pada setiap jaringan yang sudah menyerap vitamin A karena vitamin A bersifat larut pada lemak. Gejala hipervitaminosis A antara lain adalah nyeri kepala, anoreksia, muntah, deskuamasi (pengelupasan) kulit,  Seborrhoea, kheilosis (fisura pada sudut mulut), alopesia (kebotakan), diplopia (penglihatan ganda). Source : Hypervitaminosis A : Symptoms, causes, Diagnosis, and Management : American International Medical University. 2017

  • Kegunaan Retinoid pada kulit 
  • Isotretinoin merupakan satu-satunya komponen anti jerawat yang dapat bekerja melalui keempat patogenesis penyebab utama jerawat yang dapat terjadi, baik secara langsung maupun tidak langsung. Diantaranya mampu mengurangi ukuran kelenjar sebum, menekan produksi sebum dengan memperlambat proses maturasi dari sebosit basal. (Source: The Human Sebocyte Culture journal) Retinoid menghambat enzim pemicu lipogenesis dan menormalisasi diferensiasi epitel folikuler abnormal (Source : Fitzpatrick 2018) à antikomedogenik sehingga berfungsi mencegah jerawat. Fungsi retinoid ini memberikan dasar bahwa topikal retinoid hampir selalu disertakan pada pengobatan antijerawat.  (source : Fitzpatrick 2018)
  • Retinoid topikal menstimulasi turn over epidermal keratinosit sehingga menyebabkan penurunan transfer melanosit dan terjadinya pelepasan melanin yang cepat melalui epidermopoiesis. Retinoid topikal juga mengontrol diferensiasi sel bersamaan dengan kemampuan permeabelitas barier kulit akan dapat memfasilitasi penetrasi agen depigmentasi topikal lainnya dan meningkatkan bioavailabilitasnya sehingga dapat mencerahkan kulit dan meratakan warna kulit.  (Jean-Paul Ortonne. 2006.)
  • Memicu fibroblast terutama pada papilla dermis untuk sintesis serat kolagen dan elastin, serta memicu angiogenesisRetinoid juga menghambat metalloproteinase yang berperan dalam photoaging (tanda penuaan akibat paparan sinar UV) à Memperbaiki tekstur kulit, mengurangi keriput dan bercak hitam kulit, dan mencegah lesi pra kanker.

Penggunaan tretinoin perlu diperhatikan karena sifatnya yang fotosensitizer (sensitif terhadap pajanan sinar UV) dan dapat menimbulkan iritasi (lebih dari 0,025%) jika terpapar sinar UV (Tranggono & Latifah, 2014).

Cara Kerja Retinoid pada kulit digambarkan oleh Retinol, derivate Retinoid yang paling umum ditemukan pada produk perawatan kulit. Retinol punya kemampuan untuk melepaskan sel kulit mati dan merangsang pembentukan sel baru (exofoliator). Selain itu, kelebihan retinol lainnya adalah mampu menangkap radikal bebas (free radical scavenger), dapat meningkatkan system imunitas tubuh, dan gak bersifat fotosensitizer (Tranggono & Latifah, 2014).

Retinol larut lemak (lipophilic –> Penetrasi stratum korneum

–> Retinoid bekerja di stratum granulosum, spinosum, dan basal dalam bentuk aktifnya (retinoic acid):

  • reseptor di keratinosit à memicu proliferasi keratinosit, menguatkan fungsi protektif epidermis, megurangi transpidermal water loss
  • Stimulasi melanosit dan sel Langerhansà meratakan warna kulit dan menguatkan fungsi proteksi kulit

–> Sebagian kecil penetrasi dermis

  • Stimulasi aktivitas selular fibroblastà menghambat matrix metalloproteinase, menghambat degradasi kolagen dan elastin, meningkatkan produksi serat kolagen dan elastin à meningkatkan elastisitas kulit dan mengurangi garis halus dan keriput

Alur cara kerja Retinoid di kulit (Zasada and Budzisz, 2019).

Gambar 1. Penilaian klinis dari reduksi garis halus dan keriput setelah menggunakam Retinol. (a). gambar full face diambil saat baseline (sebelum aplikasi Retinol) dan dianalisis tiap 4 minggu denga Canfield VISIA-CR system.Analisis output menggunakan soft ware analisis wajah Facial Analysis Computer Evaluation System(F.A.C.E.S.). (b) Gambar close up pada area mata dan pipi saat baseline dan setelah minggu ke-4 (Kong et al., 2015).

Gambar 2.

C: Kelompok kontrol tanpa penggunaan Retinol maupun Retinoic Acid

ROL: Lapisan kulit setelah penggunaan Retinol

RA: Lapisan kulit setelah penggunaan Retinoic Acid

Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan perkembangan sintesis prokolagen I (a) dan prokolagen III (b) setelah aplikasi Retinol dan Retinoic Acid selama 4 minggu, perubahan paling terlihat di papilla dermis yang terwarnai merah (Kong et al., 2015).

  • Apa perbedaan Retinol dan Retinoic acid (Tretinoin)?

Secara umum Retinol butuh waktu lebih lama untuk memberikan efek yang telah disebutkan di atas, tetapi dengan efek samping yang lebih minimal. Retinol dapat ditemui di berbagai kandungan skincare yang dijual bebas di pasaran dan bisa dibeli tanpa resep dokter, yaitu seri anti aging dalam sebuah produk perawatan kulit di swalayan yang kalian temui.

Sedangkan Retinoic acid (Tretinoin) digunakan untuk pengobatan jerawat karena memiliki kerja lebih poten dalam lapisan kulit, tetapi juga memberikan efek samping yang lebih besar. Tretinoin gak dijual bebas di pasaran karena termasuk golongan obat keras, sehingga butuh konsultasi dengan Sp.DV/Sp.KK terlebih dulu untuk memperoleh resep Tretinoin.

Retinoic Acid adalah bentuk aktif dari RetinolRetinol harus melalui beberapa kali proses konversi dengan enzim untuk menjadi bentuk aktifnya Retinoic Acid. Sedangkan Retinoic Acid yang diaplikasikan pada kulit langsung dapat bekerja pada reseptor di keratinosit tanpa melalui proses konversi. 

Retinol Esters      ——>                Retinol Retinaldehyde      ——>                Retinoic Acid

(Zasada and Budzisz, 2019)

  • Penggunaan dan Efek Samping Retinoid

Efek samping Retinoid sangat beragam dan bergantung pada rute pemberian dan dosis yang diberikan. Retinoid selain digunakan secara topikal, juga dapat digunakan dalam sediaan oral (sistemik). 

Penyakit Jenis Retinoid
Acne vulgarisTopikal: Adapalene, Tazarotene, TretinoinSistemik: Isotretinoin
RosaceaTopikal: Adapalene, Tazarotene, TretinoinSistemik: Isotretinoin
Hidradenitis supurativaSistemik: Acitretin, Isotretinoin
PsoriasisTopikal: TazaroteneSistemik: Acitretin
Aging/PhotoagingTopikal: Tretinoin, Tazarotene
Squamous cell carcinomaSistemik: Isotretinoin
Basal cell carcinomaTopikal: Tazarotene

Semakin tinggi dosis yang digunakan, maka semakin besar efek samping yang ditimbulkan. Rute pemberian sistemik juga cenderung memiliki efek samping untuk multiorgan dibandingkan penggunaan topikal.

Efek samping berdasar sistem organ:

  1. Mukokutan: cheilitis (peradangan di sudut bibir), mukosa mulut kering, epistaksis, xerophthalmia(mata kering), foto senstivitias, xerosis(kulit kering), fissura pada ujung jari, rambut rontok, kuku rapuh
  2. Muskuloskeletal: myalgiaarthralgia, fusi prematur dari epifisis, kalsifikasi tendon dan ligamen
  3. Saraf: Nyeri kepala, pseudotumor cerebri
  4. Mata: Toksisitas pada mata dapat mengenai membran konjungtiva, kornea, dan retina(Blepharoconjunctivitis). Keluhan subyektif dapat berupa kekeringan, iritasi, nyeri, dan buta senja (jarang). Pemakaian artificial tears sesering mungkin atau lubricating preparation dapat mengurangi kekeringan pada kornea. Keluhan rabun senja juga dapat ditemukan (Source : PEMAKAIAN RETINOID SISTEMIK DI BIDANG DERMATOLOGI Yenny Raflis, Sri Lestari)
  5. Gatrointestinal/sistemik: mual, diare, nyeri perut, peningkatan enzim liver, peningkatan serum trigliserid dan kolestrol
  6. Teratogenik: pembentukan abnormal dari sistem saraf pusat, wajah, jantung, dan kelenjar timus pada masa embryogenesis.
  7. Psikiatri: Depresi, gangguan pola tidur, psikosis.
  8. Diffuse or localized hair loss (telogen effluvium) (Fitzpatrick)

Khusus untuk Bumil, dosis retinol di bawah 1,6% masih dianggap aman untuk pemakaiannya karena efek iritasinya pun rendah. Nah, Oleh karena banyaknya efek samping yang bisa ditimbulkan oleh penggunaan Retinoid, maka gak dianjurkan membeli Retinoid (umumnya Retinoic acid) untuk tujuan pengobatan jerawat tanpa konsultasi terlebih dahulu dengan dokter spesialis kulit dan kelamin (Sp. DV/Sp.KK). Secara umum, Retinol salah satu anggota Retinoid yang terkandung dalam banyak produk perawatan kulit dosis atau presentasenya sudah disesuaikan agar aman digunakan tanpa menimbulkan efek samping, sehingga mendapat izin edar oleh BPOM (Badan Pengaman Obat dan Makanan) untuk dijual bebas tanpa resep.

Retinoid topikal bisa menyebabkan iritasi lokal berupa kulit kering, mengelupas, kemerahan, dan terasa gatal. Gejala tersebut disebut dermatitis retinoid atau retinoid reactionRetinoid juga meningkatkan sensitivitas kulit terhadap sinar matahari oleh karena itu dianjurkan menggunakan produk Retinoid pada malam hari dan jangan lupa menggunakan pelembab untuk menekan efek samping. Pada pagi dan siang hari dianjurkan menggunakan sun screen. Disarankan menggunakan Retinoid dimulai dari dosis dan frekuensi paling rendah dan dinaikkan bertahap seiring terbentuknya toleransi kulit. Alangkah lebih baik, konsultasikan kondisi kulit kalian pada dokter Sp. DV/Sp.KK untuk menyesuaikan regimen Retinoid.

References:

Christos C. Zouboulis. 1998. The Human Sebocyte Culture Model Provides New Insight into Development and Management of Seborrhoea and Acne. Dermatology 196(1):21-31

Fitzpatrick 2018. Anna L. Chien, Anders Vahlquist,Jean-Hilaire Saurat, John J. Voorhees,& Sewon Kang. Chapter 185 Retinoids. 2018. Page 3395-

Jean-Paul Ortonne. 2006. Retinoid Therapy of Pigmentary Disorders. Dermatologic Therapy Volume19, Issue5September 2006 Pages 280-288

Khalil, S., Bardawil, T., Stephan, C., Darwiche, N., Abbas, O., Kibbi, A., Nemer, G. and Kurban, M., 2017. Retinoids: A Journey From The Molecular Structures And Mechanisms Of Action To Clinical Uses In Dermatology And Adverse Effects. Journal of Dermatological Treatment, 28(8), 684-696, DOI: 10.1080/09546634.2017.1309349

Kong, R., Cui, Y., Fisher, G., Wang, X., Chen, Y., Schneider, L. and Majmudar, G., 2015. A comparative study of the effects of retinol and retinoic acid on histological, molecular, and clinical properties of human skin. Journal of Cosmetic Dermatology, 15(1), 49-57, DOI: 10.1111/jocd.12193

Pionas.pom.go.id. 2015. RETINOID ORAL | PIO Nas. [online] Available at: <http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-13-kulit/136-akne-dan-rosasea/1362-sediaan-oral-untuk-akne/retinoid-oral> [Accessed 30 May 2020].

Pionas.pom.go.id. 2015. Retinoid Topikal | PIO Nas. [online] Available at: <http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-13-kulit/136-akne-dan-rosasea/1361-sediaan-topikal-untuk-akne/retinoid-topikal-dan-sediaa-0> [Accessed 30 May 2020].

Tranggono, Retno I., LAtifah, Fatma. 2014. 2014. Buku Pegangan Dasar Kosmetologi. Jakarta: Sagung Seto Publishing.

Zasada, M. and Budzisz, E., 2019. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Advances in Dermatology and Allergology, 36(4), 392-397, DOI: https://doi.org/10.5114/ada.2019.87443

https://doi.org/10.1111/j.1529-8019.2006.00085.x

1 Comment

Leave a Reply